אפקט הנוצבו: איך אנחנו חושבים את עצמנו חולים, על פי פסיכיאטרים

לפני מספר חודשים התבקשתי (קולוקה) על ידי כתב להגיב על תפקידה של תופעת הנוצבו בתסמונת הוואנה. הכתב התכוון לסדרה של תסמינים שחוו בעיקר פקידי ממשל ואנשי צבא שהתרחשו לראשונה בשגרירות ארה'ב בהוואנה.

'זה אפקט נוצבו?' שאל הכתב. הסברתי שמעולם לא שמעתי על המחלה אבל רציתי ללמוד עליה. ערכתי מחקר מהיר, והתסמונת הזכירה לי מחלות פסיכוגניות המוניות אחרות (ראה פרק 12), לפיהן אנשים בקבוצה עלולים להרגיש חולים כתוצאה מהמחשבה שהם נחשפו למשהו מסוכן - למרות שאין נוקסה אמיתית , או גורם מזיק.

השפעות Nocebo הן תוצאות שליליות עקב ציפיות שליליות. הדוגמה המובהקת ביותר להשפעות נוצבו מגיעה מטיפול פלצבו בניסויים קליניים. עד 19% מהמבוגרים ו-26% מהמבוגרים מדווחים על תופעות לוואי כאשר הם מקבלים פלצבו בניסויים קליניים.

רבע מאלה שקיבלו פלצבו בניסויים קליניים מפסיקים את השתתפותם בגלל תופעות לוואי. הפסקה זו עלולה להשפיע לרעה על ההרשמה לניסויים קליניים ועל היכולת לשמר משתתפים בניסויים קליניים.

במחקר מוקדם, תגובות נוצבו כאלה נחשבו לתופעה לא נוחה שהקשה על בדיקת הפעילות הביולוגית בפועל של תרופות. עם זאת, ככל שהמחקר התקדם בשנים האחרונות, למדנו שתופעות נוצבו הן תופעה שכיחה בהקשר של טיפול רפואי רגיל, כמו גם במחקר רפואי ובמגוון רחב של מצבים אחרים.

הבסיס הפסיכולוגי והביולוגי של אפקטי נוצבו

כעת אנו מתחילים להבין חלק מהמנגנונים - פסיכולוגיים וביולוגיים - המביאים להשפעות נוצבו. מחקרים במסגרות מעבדה וקליניות כאחד, שחלקם מתוארים בפרקים אחרים, מתעדים את התפקיד החשוב של המידע והציפיות ביצירת השפעות נוצבו.

למשל, חולים אסתמטיים שקיבלו תרופה בשם ברונכומכווץ, המצמצמת דרכי אוויר מסוימות בריאות, אך נאמר להם שהטיפול שקיבלו הוא מרחיב סימפונות (תרופה שמרחיבה את דרכי הנשימה הללו) הראו התרחבות של דרכי הנשימה. גם ההפך הוא הנכון: חולי אסתמה הראו היצרות של דרכי הנשימה כאשר מרחיב הסימפונות שניתן להם תואר להם כמכווץ סימפונות.

לאורך הקווים הללו, תגובת נוצבו פרדוקסלי נוספת חלה על תגובות השרירים. משתתפים שנאמר להם שקיבלו חומר ממריץ שרירים (תרופה המגבירה את טונוס השרירים) חוו מתח שרירים למרות שבמציאות הם קיבלו תרופה להרפיית שרירים (תרופה שמפחיתה את טונוס השרירים). 

השפעות נוצבו יכולות להשפיע גם על מחלת פרקינסון, מצב הגורם, בין היתר, לברדיקינזיה, איטיות קיצונית של רפלקסים ותנועות. לעתים קרובות כאשר תרופות אינן פועלות להפחתת התסמינים הללו, חולי פרקינסון עוברים הליך נוירוכירורגי הנקרא גירוי מוחי עמוק הכולל מיקום של אלקטרודות המחוברות לנוירוסטימולטור, שניתן להפעיל ולכבות כדי לספק דחפים חשמליים. 

לחולי פרקינסון במחקר אחד נאמר באופן מטעה שממריץ מוחי עמוק ששולח גירוי לאזור במוח שנקרא אזור התת-תלמי כבוי, אבל הוא למעשה היה מופעל. מטופלים אמרו שהדבר מציג רפלקסים/תנועות מואטות, כאילו הגירוי באמת היה כבוי.

כיצד השפעות נוצבו משפיעות על רמות הכאב

בבית החולים, הקלה על כאב לאחר הניתוח הוא קריטי. במחקר ציון דרך, טיפולי כאב הועברו לזרם הדם באמצעות משאבה אוטומטית, אך המטופל לא היה מודע לתזמון של העירוי. 

החולים עברו כריתת חזה, הליך כירורגי, במטרה להסיר סרטן ריאות. בתקופה שלאחר הניתוח, רמות הכאב והחרדה מגיעות לשיא. הכאב נשלט באמצעות אופיואידים ומשככי כאבים שאינם אופיואידים. כאשר מורפיום, אופיואיד, הופסק בגלוי (כלומר, נאמר למטופלים על ההפסקה), הכאב גבר באופן משמעותי.

להיפך, כאשר ההפסקה של המורפיום לא נחשפה (נסתרת), רמת הכאב הקליני נותרה נמוכה באופן עקבי, כאילו האופיואיד המשיך להיות מוזג לזרם הדם.

77777 מספר מלאך

תגלית מהפכנית במנגנוני נוצבו הגיעה עם הופעתן של טכניקות הדמיית מוח שיכולות לתאר שינויים במוח הקשורים להשפעות נוצבו ולשפוך אור על החתימה העצבית שלהם. תוך שימוש בהליך הגלוי-נסתר המתואר לעיל, מחקר חלוצי הצביע על כך שניתן לחסום לחלוטין את ההשפעות של חומר נרקוטי חזק כמו רמיפנטניל על ידי ההצעה שהעירוי של התרופה הופסק.

 במחקר אחד הוחדר רמיפנטניל באופן רציף בוורידים של המשתתפים, אך למשתתפים נאמר שהתרופה הופסקה. כצפוי, המשתתפים חוו כאב מוגבר (היפראלגיה) לאחר שנאמר להם שהתרופה הופסקה. פעילות המוח נמדדה באמצעות הדמיית תהודה מגנטית פונקציונלית (fMRI). כאשר המשתתפים חוו היפראלגזיה של נוצבו, פעילות המוח עלתה בחלק של המוח הנקרא ההיפוקמפוס, שהוא  מעורב בלמידה ובזיכרון . 

השפעות הנוצבו תלויות גם בסדר מתן הטיפולים.

לואנה קולוקה ופבריציו בנדטי ערכו מחקר שבו המשתתפים שובצו לאחת משתי קבוצות. קבוצה 1 קיבלה טיפול שהוצג כיעיל, וקבוצה 2 קיבלה את אותו טיפול, לא הוצג כיעיל או לא יעיל אלא נלקח לאחר טיפול לא יעיל.

הקבוצות נבדלו במידת הפחתת הכאב (49.3% לעומת 9.7%, בהתאמה). באופן דומה, סיימון קסנר ועמיתיו גילו כי התחלת תרופה חדשה לאחר שתרופה לא מוצלחת יצרה עליות כאבי נוצבו. המוח מעבד כשל טיפולי עם הפעלה של קליפת המוח האחורית, אזורים במוח הקשורים לתחושת כאב.

מעניין לציין שהמחיר של תרופה המתוארת כמעוררת כאב קשור גם להשפעות נוצבו והפעלת המוח. אלכסנדרה טינרמן ועמיתיה הראו ששיווק קרם (במציאות קרם דמה) כקרם יקר עורר היפראלגיה של נוצבו גבוה יותר מאשר קרם בקרה שסומן כפחות יקר - כלומר, התרופה היקרה הגבירה את הכאב.

השפעה זו באה לידי ביטוי על ידי עלייה בפעילות באזורי מוח המהווים מרכז לחוויה הכוללת של כאב, מה שמצביע על כך שלאפקטים של נוצבו יש תפקיד קריטי בתהליכים המאותתים על תחושת הכאב הבסיסית.

תופעות נוצבו מחמירות לא רק כאב אלא גם תסמינים אחרים, כגון גירוד וקוצר נשימה. ניתן להגביר את הגירוד על ידי ציפייה שלילית, והחמרה זו מקבילה לתקשורת רבה יותר בין האינסולה והאפור הפריאקוודוקטלי - שני אזורים במוח המעורבים בשינוי תחושת הכאב.

גלגל המזלות ה -29 בינואר

ברמה המולקולרית, השפעות נוצבו נקשרו לשחרור הורמון הנקרא cholecystokinin (CCK). CCK פועל על המוח כדי להגביר את החרדה. Cholecystokinin ממלא גם תפקיד בוויסות הטמפרטורה. CCK עולה בתקופות של חרדה מוגברת ונראה שיש לו תפקיד בתגובות נוצבו.

במחקר מוקדם שחקר את ההשפעה של הצעות של היפראלגזיה, החוקרים מדדו שני הורמונים שעולים בזמן לחץ, הורמון אדרנוקורטיקוטרופי וקורטיזול. הצעות הכאב הגבירו לא רק את הכאב עצמו אלא גם הורמון אדרנוקורטיקוטרופי וקורטיזול.

מעניין שכאשר ניתנה למשתתפים תרופה בשם פרוגלומיד, החוסמת את ההשפעות של CCK, גם הכאב נחסם. תוצאה זו מצביעה על כך ש-CCK הוא מרכיב קריטי באפקט הנוצבו. באופן כללי, מחקר זה מצביע על קשר בין השפעות נוצבו וכיצד מווסתים חרדה ומתח.

השפעות נוצבו הנובעות מאינטראקציות בין מטופל לרופא עשויות להגיע לשיא בקהילות מודרות. ג'אנל לצן ועמיתיו הסתכלו על משתתפים לבנים שאינם היספנים ושחורים שאינם היספנים שקיבלו פלצבו ואמרו שהחומר יגביר את תחושת הכאב, שהוא יפחית את תחושת הכאב, או שישאיר את הכאב ללא שינוי.

למשתתפים שחורים שאינם היספנים הייתה תגובה נמוכה יותר או ללא תגובת פלצבו ודירוג כאב גבוה יותר. במונחים של מין ביולוגי, יש מעט הסכמה, כאשר מחקרים מסוימים מראים שנשים נוטות יותר לחוות תופעות פלצבו, בעוד שמחקרים אחרים הבחינו שגברים נוטים יותר לחוות השפעות נוצבו כתוצאה מהצעות מילוליות. למחקר מכני על השפעות נוצבו - כלומר למחקר על האופן שבו השפעות נוצבו נוצרות בגוף - יש השלכות קליניות מוחשיות. 

הטייק אווי

השפעות נוצבו הן תוצאה של מנגנונים נוירוביולוגיים ומפל של מולקולות המשתחררות במוח. כאשר קלינאי מתקשר עם מטופל בדרכים המשדרות ציפייה לתוצאות שליליות, הדבר עלול לגרום להשפעות נוקבו לא רצויות, לא רצויות ו/או לא מכוונות. אסוציאציות חוזרות ונשנות בין רמזים לחוויות שליליות משפיעות על הנוירוביולוגיה של נוצבו באופן שהופך את המוח לרגיש יותר לשינוי בתסמינים. אמנם ישנם גורמים רבים המשפיעים על תהליכים נוירו-ביולוגיים המתקיימים מחוץ לשליטתו של הפרט, אך הבנה מדוע וכיצד נוצרות השפעות אלו יכולה לעזור להחזיר את הסוכנות לאדם כדי לנווט בהשפעות הנוצבו.